הבניין הראשי מתוכנן כספירלה — ארבע גלריות המקיפות חלל מרכזי (אטריום) גבוה. מעלה משופע (רמפה) מוביל מאולם הכניסה רחב־הידיים אל הגלריות, ומסייע לתחושת ההתמצאות בבניין. הגלריות הן וריאציות על ״הקובייה הלבנה“ — מרחב תצוגה ניטרלי ונקי, צבוע לבן ונטול ״הפרעות“ ויזואליות, ותאורה טבעית שופעת מהגג.
מינימליזם זה מותיר את הבמה כולה ליצירות המוצגות. תכנון הבניין נותן ביטוי לשינוי שעברה האדריכלות הישראלית בשנים אלה, מהסגנון המאופק שאפיין את העשורים הראשונים של המדינה אל אדריכלות משוחררת יותר, שאינה מצטמצמת לחלל שימושי ויעיל אלא גם עושה שימוש בצורה ובחומר כדי ליצור מבנה ייחודי ובעל אמירה.
סמוך לחנוכת המבנה הוצג גם הלוגו החדש של המוזיאון, בעיצובו של דן ריזינגר, המהדהד את השפה העיצובית של הבניין הראשי: ארבעה מלבנים שחורים ודקים המקיפים חלל לבן ויוצרים את האות מ׳. לוגו זה ליווה את המוזיאון כארבעה עשורים, עד שהוחלף בלוגו חדש, בעיצובה של מיכל סהר, לאחר חנוכת בניין עמיר.

במשך ארבעים שנה, התרכזו בבניין הראשי מרבית פעילויות המוזיאון: תצוגה, ספרייה, סדנאות שימור, וכמובן, הפונקציות התפעוליות והמקצועיות. המבנה נעשה צר מלהכיל את הצרכים שהתרחבו עם השנים ואת האוסף שהלך וגדל, והדבר הוביל עם הזמן להכנסת שינויים והרחבות שפגעו בתכנון המקורי של הבניין.

ב־2018 החל חידוש הבניין הראשי, הכולל הסרה של התוספות המאוחרות ושחזור העיצוב המקורי של האדריכלים דן איתן ויצחק ישר, הקמת בית קפה בחזית הפונה אל גן הפסלים, הרחבת חנות המוזיאון, שדרוג מתחם הקבלה והקופות, והקמת מרכז מידע לרווחת המבקרים. במסגרת השיפוץ הוקם המרכז החווייתי ע״ש יונס וסוריאה נזריאן, שכולל גלריה לתערוכות לכל המשפחה, סדנאות יצירה והפעלות אינטראקטיביות לילדים ולמבוגרים, וכן חללים ציבוריים למנוחה ולהתארגנות של קבוצות ושל משפחות.